【CDE】审评专家万字长文详细解读研究原始记录的常见问题
发布时间：2021-07-21
原始记录是申请人或其委托人进行了相应的研制工作的证据性文件，也是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。申报资料中申请人或其委托人完成实验工作所使用的物料、仪器设备，采用的实验条件、实验方法、操作步骤、实验过程，观察到的现象，测定的数据，得出的结果结论等均应在原始记录中有记载和体现，是对原始记录中记载的试验内容的总结与提炼。
真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。只有客观、准确、及时的记录整个药品研制的过程，真实地反映试验过程和结果，研究轨迹清楚、可追溯，研究过程可重复，才能证明申报资料的真实性，才能保证其申报资料的数据准确、可靠。2000年1月3日国家药品监督管理局为加强药品研究监督工作，保证药品研究质量，发布了《药品研究实验记录暂行规定》。明确药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。基本要求是真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。临床前研究分为药学研究和药理毒理研究。2003年为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》。药理毒理研究尤其是安全性试验，一般是在GLP实验室完成的。由于在GLP实验室认证和日常检查中，对其研究记录有严格的要求和审查，因此，其研究记录一般比较规范。而药学研究单位由于没有类似这样的准入限制和日常监管，药品注册研制现场核查时经常发现一些实验室原始记录存在规范性的问题，不符合对原始记录的基本要求，有可能影响到试验结果的准确和完整。现将近年来，在药学研制现场核查时发现的原始记录中存在的问题以及产生的原因进行分析和总结。
2008年《药品注册现场核查管理规定》发布前后，核查原始记录，发现许多原始记录基本是申报资料的“手抄本”，原始记录与申报资料高度一致，没有摸索和失败的记录，试验数据高度重复，如批生产记录，不同批次高度一致；溶出度、残留溶剂检查数据精密度极高。此类原始记录一般存在恶意造假的情况，一般是试验时只零散的记录了一些数据，甚至根本没有进行试验，申报资料参照模板整理完后，按照申报资料抄写原始记录，根据需要，随意的取舍，甚至编造试验及数据。
没有筛选、摸索过程和试验依据，没有失败的记录。常常出现申报资料的信息量大于原始记录，或者申报资料的内容是正确的，而原始记录是错误的情况。对于这类情况，在原始记录核查中会通过对试验可行性的审查、可疑数据的复查等，在现场进行确认，一经发现存在真实性问题，均按照不通过处理。除发现存在真实性问题的品种外，核查时还发现记录不规范，不符合原始记录基本要求的情况，存在准确性和完整性的问题。2.1 造成原始记录不规范的主要原因包括以下几方面2.1.1 事后誊写将物料量、测定数据、试验结果等随意记在一张纸上，或找一个临时的本子记录，试验完成后再誊写或整理实验记录。不仅有可能在誊写过程中出现笔误，增大了发生错误的几率，造成结果不准确，出现申报资料与原始记录不一致的情况；甚至还有可能参照实验结果，向着自己主观判断的结果靠，给修改数据和现象“制造”了机会，造成偏差。2.1.2 先试验后记录液相、气相等试验，对样品进行处理、进样等，打出图谱，几天后，按照图谱的信息写试验记录，试验记录日期晚于图谱日期。这样有可能造成称样量、溶液体积、配制过程等数据的错误，影响最终结果。2.1.3 以试验方案代替实验记录试验前将试验方案抄写在记录本上，试验过程中仅将称量、测定数据填写在相应的位置，未及时记录真实的试验过程。这样有可能使试验过程中的一些非预期情况漏记，造成错误，影响数据和结果的准确性。2.1.4 采用模板化原始记录由于药品研制不同于药品生产和日常检验工作，存在许多不可预知的情况，不同品种的试验方法、试验过程、现象及结果往往是不同的，模板往往不能将所有的研究情况统统包括在内，在使用模板化原始记录时，对于模板不适用的非预期情况，不能如实记录，造成结果不准确。
2.2 原始记录不规范情况解析《药品研究实验记录暂行规定》中规定原始记录的内容包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容，现将各部分内容发现不规范的常见情况及原因解析如下，并对如何满足其规定要求，提供一些意见和建议。2.2.1 实验名称课题名称和实验名称，需保密的可用代号。常见问题：一些创新药，往往采用代码，但研究过程中代码随意变更，不同研究组、委托研究等使用的代码不一致。对于研究课题较多的研究单位，使用代号的应该有代号的管理制度及相应的文字记录，既能起到保密作用，也可以避免出现差错且可溯源。2.2.2 实验设计或方案是实验研究的实施依据。在试验开始之前，应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。应该包括文献调研分析及参考文献、前期试验总结、拟解决的问题、初步的实验方法和步骤等。2.2.3 实验时间每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。常见问题：没有记录实验日期；试验记录是活页纸，没有按照时间顺序成册（包括仪器使用记录），造成时序的混乱。由于研制记录涉及的内容多，时间跨度长，如果没有按照时间顺序记录试验并明确的标注时间，往往会影响试验的有序开展，容易造成混乱和差错；此外，如果研究时序没有清楚的脉络，往往对现场核查造成困扰，有可能做出“存在真实性问题”的判断。2.2.4 实验材料在首次使用或试验材料有变化时，应在相应的试验记录中加以说明；要保留实验材料的来源证明性材料：如发票、合格证、出入库记录、购货合同等；如为赠送的，要有赠送证明；自行试制或饲养的，要有试制记录、饲养记录、内部领取凭证（或交接记录）等。常见问题：试验材料信息记录不完整，试验不能重现，准确性无法判断；物料来源资料不完整，使用数量大于购买数量等。① 方法学研究中未记录样品的批号/供试品来源信息。不同工艺研究阶段样品的杂质情况有可能不同，在原始记录和申报资料中，进行有关物质研究时，尤其要注明所用样品的批号。在方法开发及研究阶段，要重视所用的样品信息，记录所使用样品的批号，做到样品的可追溯性，保证方法的适用性。② 质量研究原始资料中，未见相关对照品、杂质对照品来源、批号、标化等信息，且在进行有关物质、异构体、含量测定等计算时，均未对使用的对照品纯度等信息进行标示。④ 未见异构体检查时用消旋体对照品的来源记录及标化记录。研究所用消旋体对照品多为自制，其制备记录常常在原始记录核查时，没有与其他记录同时提交。这一情况的发生，往往反映了原始记录存档工作不规范，没有对研究中涉及的记录等及时归档，造成遗漏。造成供试品、样品来源信息缺失的原因常见的有以下几种情况：①粗品是合成室提供，质量研究所使用的合成粗品未记录粗品来源、批号、含量等信息；②小试样品、空白辅料等由制剂室提供，空白试验、专属性试验、辅料干扰试验、强制降解试验等质量研究中使用辅料、空白、阴性空白等，原始资料中未见相关的试制记录、来源及批号。尤其在研究复方制剂，空白处方可能不同，一定要明确空白辅料的配制情况；③外包、委托试验要注意留存试制记录、相互之间物料的交接、邮寄记录和凭证，以便溯源及作为证明性的文件使用。尤其对原、辅料进行了特殊处理，而申报单位没有相应的条件时，更应该保存相应的证明性文件。如某原料药微粉化处理外包完成，原始记录中缺少样品交接、微粉后样品粒度分布检测评价的相关内容，造成制剂中对原料粒度要求不够明确。详细记录试验所使用仪器设备的名称、型号，仪器编号，即对实验所用仪器设备可溯源。实验室有多台同型号或同类别的仪器时，应进行编号，赋予每台仪器唯一性信息，并在实验记录中详细注明仪器使用的情况。同一研究课题在不同仪器上同时进行同一试验项目时，尤其要在实验记录上注明各试验是在哪台仪器上进行的。如：在质量研究中，使用大量相同型号仪器、色谱柱，实验人员仅记录了仪器型号、色谱柱填料、色谱柱长度直径等内容，但未标注具体唯一标识，造成各试验及图谱仪器使用情况无法追溯；在HPLC检测条件摸索中，更换色谱条件时，仅从图谱看，平衡时间不够，实际的情况是为节约时间，提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱；还有的出现两张图谱时间重叠情况，实际是在两台同型号的液相色谱仪上同时进行检测，但实验记录上均未详细记录，疑似存在真实性问题。在试验中如果用到了特殊的仪器设备、器皿等，也应特别注明。如：某试验，因样品的特殊性应采用铂金坩埚，在测定炽灼残渣时记录中没有体现，无法证明其试验过程和结果的真实性。
2.2.4.3 自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。使用按照药典或确定的标准配置的溶液时，也应详细记录溶液的配置时间、配制过程，包括称样量、溶剂的加入体积等。常见问题：没有记录取样量、操作步骤等，无法判断溶液浓度的准确性。如：氯化物的鉴别试验原始记录不完整，仅写依法测定；重金属检查中，无标准铅浓度及取样量的记录；比旋度、鉴别、酸度及溶液的澄清度与颜色所使用的溶液，均无取样量及稀释过程记录。在进行这类试验时，往往是在统一模板中记录，模板只根据质量标准规定了具体的操作方法，如：取样量、样品配制浓度、检查方法等，但在操作部分没有设计相应的空格记录上述信息。对于缓冲溶液、流动相、储备液、标准液等即使是经常配制的，每次在配制时都应该记录各试剂的实际称样量、溶剂使用体积、简单配制步骤等，以保证数据的完整性和准确性。对于多次使用的试剂、溶液，更应该注意要标注配制日期、效期、批号、保存条件等。根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天（时）的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。2.2.5.1 没有记录环境情况，导致不确定因素增加，对于一些实验的异常情况，无法确定原因。此外，受环境影响的试验，如无相应记录，无法判断试验的准确性。如：含量测定为非水滴定，滴定液的温度，测定时的温度都没有相关记录；非水滴定含量项下高氯酸滴定液浓度未进行温度校正；比旋度测定一般测定温度要求20℃，原始记录无相应试验时的温度记录。2.2.5.2 稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录，没有记录样品的存放条件，未记录样品的包装情况，没有记录放样、取样时间。如：对光敏感的试验，未记录避光情况；影响因素试验、光照破坏试验中光照试验未记录光照强度。虽然按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，影响因素试验一般是去除包装进行试验的，稳定性试验是采用上市包装，但在进行具体试验时，尤其在考察样品稳定性的初期阶段以及包装材料筛选时应明确记录放样时样品的状态。2.2.5.3 稳定性试验方案中规定了稳定性试验放样条件，在原始记录中没有填写具体的放样条件，只是写明了试验目的，如：加速、长期、影响因素光照、高湿、高温40℃，高温60℃等，在原始记录中没有填写具体的放样条件。未记录放样时是否去除包装。虽然试验方案中规定了相应的条件，但在进行试验时，要记录每个观测点的温湿度、光照等数据，观测频率要根据控制环境的设备的稳定性情况来定，并应进行过相应的验证。2.2.5.4 稳定性试验、影响因素试验取出样品后，未立即检测的，缺少样品取出后的放置方式和条件。如：影响因素10天取样时，由于其他课题的试验正在进行，取样后未立即测定（如92.5%RH10天取样后放置至14天测定）也没有记录存放条件。2.2.5.5 热循环试验只有实验方案，无具体操作步骤。对于热循环试验，除在实验方案中明确试验方法和步骤外，还应在试验过程中详细记录试验的操作步骤，包括温度、取放样时间等，以保证试验的可重复性，保证数据的准确性。如热循环试验历时12天，经2℃～8℃2天，40℃2天，3次循环，条件变更无具体记录，无具体时间、条件等记录，无取样记录。常规方法在首次实验记录时注明来源，简述步骤；改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节。要记录确定方法的依据，包括提供文献资料及与早期试验的关联。在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时，应记录方法有哪些改变、改变目的、考察指标等。具体操作、观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。对于药学实验，在实验过程中应具体记录的内容为物料：固体，应记录具体的称量量；液体记录体积；溶液配制方式：加热、振摇、磁力搅拌、超声等。工艺：物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。中间体的监控：监控时间点、方法、现象和结果、图谱等。质量和稳定性研究：空白和校正情况、取样量、溶液稀释和配制步骤、测定步骤、测定数据、现象、异常情况及处理等。常见问题包括以下方面。2.2.7.1 以实验方案设计或实验方法代替记录，未对实验过程进行记录。如在溶出度线性试验中，原始记录和申报资料中均描述为：“……精密量取续滤液1ml至25ml量瓶中，加溶出介质至刻度，摇匀，作为溶液①。分别精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml，分别置……”，所述使用溶液①的量为36ml，超过了所配溶液的量（25ml）；以实验方案代替实验记录，实验时未及时记录，与实验方案相比有变化的地方，记录中未注明。如果从实验的可重现性进行核查，疑似存在真实性问题。方案或实验方法中样品、溶剂、浓度等量一般以“……左右”或“约……”等表示，而实验过程中实际的取样称量、体积、温度等必须是具体的测定数值。2.2.7.2 实验过程没有取样量、操作步骤，测定数据，只记录了实验结果，记录不完整。如果不是在线记录重量、体积、温度等，一般应该有即时的数据记录。如在工艺摸索中，考察物料的流动性，只记录了结果：“流动性差、不易操作”，无具体数据。在实际研究中，相关人员是通过样品的休止角及流动时间对样品的流动性进行的评价的，只有通过比较休止角及流动时间，才能在处方筛选过程中，对变化的趋势作出判断，才能对各处方的流动性、操作性做出比较。2.2.7.3 未及时记录实验中操作等的变化，影响结果的准确性。如有关物质检测限，原始记录和申报资料进样量均为20μl，图谱显示进样量为10μl。实际情况是有关物质检测限测定中，当样品稀释至第三步时，根据图谱中信噪比情况估计减半样品浓度可接近检测限。试验中为简化操作步骤，直接将20μl进样量减少为10μl进行考察，但在记录中由于惯性思维仍按照进样量为20μl计算为0.42ng（称样量10.45mg/稀释体积500000ml×进样量20μl=0.42ng），实际图谱显示进样量为10μl，所以检测限应为0.21ng。2.2.7.4 在一些合成工艺摸索实验中，对中间体的控制采用HPLC法，只是提供了图谱和数据，没有相关的方法。对方法的适用性和有效性无从判断。2.2.7.5 在进行处方筛选时，应详细记录各处方中原辅料的使用量、配制过程及工艺参数，这些都是处方筛选的目标。如处方筛选原始记录中，不同处方的设计方案没有具体操作数据，如处方中各辅料无具体称量数据，粘合剂无具体配制过程；原料药投料缺少折算公式。2.2.7.6 生产工艺缺乏系统的研究过程的描述和总结，缺乏从小试到放大生产的整个研究过程的推进的体现。在小试到中试放大过程中工艺参数、原辅料的变化等都应该有明确的记录，有变化的理由等说明，减少随意性，保证科学性。如制剂中试放大样品制备委托其他公司进行，从小试到中试放大工艺参数等进行了调整变化，未说明变化的具体情况，也没有说明变化的原因。2.2.7.7 需要进行空白试验或系统适用性试验的，应对空白试验或系统适用性试验进行记录，包括溶液配制、操作步骤、结果等。如空白滴定未记录具体的体积及相应的电位值，仅给出了0.1ml，且仅作一次空白，每个方法学验证未按要求做空白校正，甚至中间精密度（由另一个检验员测定）也未进行空白校正。2.2.7.8 实验前需要进行校正的仪器设备，应该记录校正情况，包括使用的试剂、简述校正步骤、校正结果等。熔点仪、pH计、渗透压等使用前需要进行校正，应记录校正过程和结果；采用其他试验的数据或方法，应记录来源，以保证数据的准确性。2.2.7.9 使用UV、IR、HPLC等仪器测定时，一定要及时记录，包括样品的配制过程，以保证所用的样品、溶剂、溶液浓度等是正确的。只留有图谱，不能说明图谱代表的就是所测的样品，应与原始记录相对应。如UV鉴别试验，申报资料中提及对照品、辅料进行UV扫描并给出结果，但原始记录中未见相关试验记录，试验无法溯源，对其真实性产生质疑。2.2.7.10 在研究过程中，所有的研究内容（成功的或失败的）、图谱等都应该保留并详细记录，保证研究轨迹清楚且可溯源，以说明所确定方法的可行性、结果的准确性；仪器的维修、保养记录也要注意留存，以便于在有异常现象时进行影响因素分析。2.2.7.11 在进行辅料干扰试验、回收率等研究时，要对空白辅料的配制有详细的记录，包括称量、配制过程等；应该对所配制的标准溶液、储备液、辅料等进行编号，在以后使用时，也要记录相应的编号，通过编号可以回溯，找到配制记录。2.2.7.12 按照药典附录进行的试验和不需要作方法学研究的检查项目.如：熔点、溶解度、pH值、氯化物、可见异物、不溶性微粒等，要按照规定的方法进行操作，注意及时记录实验方法，同时要记录环境温湿度、取样量、溶剂使用量、具体的操作步骤、现象等，保证最终数据是按照规范操作方法的要求得到的，以证明数据的准确性。准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。对于需要准确记录实验数据的，除非是在线记录，均应该在读取每个数据时，及时记录在试验记录本上，并且在记录中明确给出计算方法和公式。使用Excel进行计算，提交的原始记录中应该附有打印的相应测量数据、计算结果及表格，计算机中应该保存有相应的原始文档，在现场核查时应该能够溯源。①原始记录中没有峰面积的记录、无计算公式，只有结果，缺少原始性。大部分实验结果都是在电脑上用Excel计算。无峰面积的记录是由于数据表格是粘贴在记录中，没有粘牢，造成数据表丢失。②含量测定研究未给出计算公式，且未按质量标准规定要求计算：未扣除干燥失重计算含量。③试验时数据记录临时记录在草稿本或一张纸上，事后誊写。每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。尤其处方工艺筛选、质量研究方法筛选和验证工作中，应该在每次试验结束后，对研究结果进行分析和评价，包括：从现有实验结果可以得到的结论，方法是否可行，尚需要进行哪些优化，下一步工作的目标等。应记录所有参加实验研究的人员。常见问题：实验人员没有及时签名。要加强复核工作，关注人员离职时原始记录和研究工作的交接。
虽然在《药品现场核查管理规定》中对于药学研究，没有对管理制度的核查要求，但是为了保证药学研究质量，确保药品研发规范有序标准化地开展，药品研发单位应该结合本单位和研发的实际情况，按照《药品研究实验记录暂行规定》的要求，参照《药物非临床研究质量管理规范》等建立相应的质量管理体系，对于原始记录的管理应该包括以下内容：①实验记录必须记录的内容；②复核：由谁复核、何时复核、对复核的要求；③电子文档、电子图谱的保存办法；④仪器使用记录格式及保存。应该包括：实验项目、使用人员、时间、状况（如果出现故障，记录故障情况、维修情况等）；⑤申报资料整理完成后，申报资料的校对、原始记录的归档及保存；⑥人员调动时，原始记录的交接；⑦涉及物料转运、交接的，对相应的凭证、记录等证明性资料的保存，应包括：出入库记录、交接记录、邮寄凭单、转运人员的交通票据（火车票、可以是复印件）等；⑧不同研究组织间研究信息和工作的衔接，包括处方工艺研究与质量研究之间研究工作的衔接、样品试制与临床、药理毒理研究工作之间的衔接等。药品注册研制现场核查是在药品研制工作结束后进行的，属于事后核查，对原始记录进行核查，即要求申请人提供相应的原始记录，证明其进行了相应的研制工作。原始记录必须做到真正原始，一要能反映试验现场状态的全部信息，二要能够再现，具备重现性。这就要求在研究过程中，应该在进行实验（实验、观察、调查或资料分析）的同时，第一时间将实验依据、所有使用的仪器设备、物料及其量、实验操作步骤、观察到的试验现象、测定的数据、结果记录在试验记录本上；对于可以保存电子图谱和电子数据的试验，要及时保存在数据工作站；对于一些热敏纸打印的实验数据及时复印保存；电子化原始记录应该保证是第一手记录，对于修改等应该有相应的记录和控制。在药品研发中，也要做到“写你所做、做你所写、记你所做”，即按照实际情况建立制度、设计试验方案，实验过程中严格遵守制度，按照试验方案进行试验，试验过程中，及时如实记录所进行的工作，以此来保证申报资料的真实、准确、完整。
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